中山大学公共卫生学院最新研究成果——增加植物化学物摄入 降低慢病风险

合理营养 食养是良医

营养不均衡是慢性病发生发展的关键因素。现代生活方式和膳食结构的巨变造成了营养严重失衡,有些疾病长期隐匿,犹如静默无声的火山,一旦爆发就有可能危及生命。

合理营养是健康的重要保证。心血管疾病及肿瘤等慢性病是危害我国人群健康的主要疾病。合理的营养膳食在慢性病的预防、控制和治疗方面有着无可替代的作用。合理的营养膳食体现在以下三个方面:吃什么?吃多少?什么时候吃?食物包括动物性食物和植物性食物,而每一种食物都含有营养素或营养物质。我国居民膳食指南提倡多吃植物性食物,特别是多摄入蔬菜水果。因为植物性食物中除了含有多种营养素,特别是富含B族维生素外,还含有多种植物化学物(包括多酚、萜类、多糖等)。这类物质具有降低慢性病风险的作用,近十年来受到营养和医学界的广泛关注。

由于植物化学物种类多,结构差异大,研究的时间短,迫切需要更多的研究证据。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是危害人类健康的主要慢性代谢性疾病。在我国,ASCVD的发病率逐渐升高,至今没有得到有效的遏制,成为严重危害人民健康的重大疾病。目前研究较多的植物化学物包括黄酮类、萜类和多糖等具有抗氧化、抗炎、改善血脂血糖和免疫等等有益作用。由于这类物质的生物利用率低,在肠道吸收少,其降低慢病风险的量-效关系并不清楚。为进一步探寻剂量反应关系,中山大学公共卫生学院营养学教授凌文华的研究团队20多年来系统开展了植物性食物活性成分花色苷对ASCVD的防治研究。

(1)发现深色植物性食物具有明显降低ASCVD发病风险的作用基于人群队列,通过分析不同植物性食物对ASCVD发病风险的影响,发现深色植物性食物的摄入与ASCVD等代谢性疾病的发病和死亡风险呈负相关关系,特别是黑、蓝、紫、红等深色植物。研究结果为选择不同的食物降低代谢性疾病风险提供了科学依据。

(2)揭示深色植物性食物中花色苷具有明显降低ASCVD发病风险的作用花色苷主要存在于黑、蓝、紫、红等深色植物中,是黑、蓝、紫、红的化学元素,主要富含在蓝莓、桑葚、车厘子、黑米、紫薯等。花色苷是人类膳食摄入量高的植物生物活性成分之一。为此,我们开展了花色苷防治动脉粥样硬化(AS)的系列研究。我们在高脂喂饲家兔和ApoE-/-小鼠模型中发现,黑/红米、桑葚和黑米皮及花色苷粗提物均具显著抗AS作用,此外,我们建立并获得国家授权发明专利“一种从黑米中分离制备高纯度花色苷单体的方法”。利用该高纯度提取物,我们在ApoE-/-小鼠中进行干预研究,结果显示300 mg/kg·d干预20周后,花色苷显著降低AS斑块面积。开展花色苷临床随机对照试验(RCT)动物和人对同一食物成分的反应是不同的。在动物实验的基础上,我们开展人群随机对照研究(RCT)。众所周知,RCT能够提供证据效力最强的研究结果。我们采用浆果类(越橘及黑加仑)花色苷提取物对AS高危人群进行干预(n = 120例),结果显示血脂异常患者补充花色苷(320 mg/d)12周后,血清HDL-C水平显著升高,伴随LDL-C水平显著下降,干预前后花色苷组和安慰剂对照组血清HDL-C浓度分别增加13.7%、2.8%(P < 0.001),LDL-C浓度分别降低13.6%、0.6%(P < 0.001)(Am J Clin Nutr. 2009 ;90(3):485-92)。我们开展的另一项的RCT研究(n = 150例)也证实,高胆固醇血症患者补充越橘及黑加仑花色苷(320 mg/d)24周,血管内皮依赖性舒张功能(FMD)明显改善。进一步的研究发现患者血管内皮功能的改善依赖花色苷对内皮NO-cGMP信号通路的激活。RCT研究发现的花色苷可改善人群血脂水平、血管内皮功能、胆固醇外流能力及抑制炎性反应等结果,为提倡人群多摄入富含花色苷的深色食物从而防治AS 等慢病提供了强证据力度的科学依据。

(4)建立我国首个植物性食物花色苷等多酚类活性物质含量的数据库食物多酚类活性物质主要包括花色苷、槲皮素、黄酮、异黄酮、茶多酚、白藜芦醇等。由于我们国家食物成分数据库中缺乏多酚类活性物质数据,因此无法分析我国人群实际膳食多酚类的摄入量及其与ASCVD等的关联。为弥补该项空白,凌教授团队于2009年在新疆、北京、天津、武汉、重庆、广州六个地区,分别于春夏、秋冬两个时期,按照统一标准收集了130多种常见或特色的植物性食物,建立了利用HPLC测定主要植物化学物的标准化方法,对食物中的10多种主要生物活性成分的含量进行了测定和分析,建立了我国首个植物性食物中花色苷等多酚和其他植物化学物含量的数据库,该数据库收录于《中国食物成分表》(标准版,第6版/第一册(2018年))。数据库的建立对评估我国居民膳食多酚类摄入量及其与疾病的关联提供了重要的研究工具,具有重要的实践指导意义。

(5)制定我国首个“中国居民膳食花色苷防治代谢性疾病特定建议值(SPL)” 关于植物化学物人群适宜摄入量和安全作用剂量的研究,目前仅有极少的报道。该团队已建立的“我国植物性食物主要多酚含量数据库”和社区人群队列的基础上,分析了我国居民膳食花色苷摄入与代谢性疾病风险的关联,发现人群花色苷平均摄入量为43.1 mg/d,而摄入量大于52.5 mg/d的调查对象的血浆HDL-C明显升高(J Acad Nutr Diet. 2013;113(6):786-94)。在广州人群开展的多个花色苷干预研究中,发现每天膳食补充40~80 mg花色苷2~12周,可有效降低氧化应激和炎症反应相关标志物水平,320mg的作用更加显著。基于上述研究和系统综述分析,提出中国居民膳食花色苷降低代谢性疾病风险特定建议值(SPL)为50 mg/d,即每天摄入花色苷达50mg可降低心血管疾病的风险。

(6)揭示了花色苷防治 ASCVD机制的新理论体系动脉粥样硬化的早期特征性变化是动脉壁巨噬细胞的泡沫化,即大量的胆固醇聚集在动脉壁的巨噬细胞中。胆固醇聚集在细胞中的主要原因是内流入细胞的胆固醇量增加,或外流出细胞的量减少。胆固醇内流和外流涉及很多环节。为此,团队开展了一系列研究,特别是关于胆固醇从血管壁巨噬细胞-血浆HDL-肝脏胆酸形成-粪便排出的整个外流途径-即胆固醇的逆向转运过程。

① 花色苷原型具有一定的抑制巨噬细胞泡沫形成的作用。花色苷经核受体途径诱导血管巨噬细胞ABCA1/G1表达及其依赖性胆固醇外流,抑制胆固醇进入细胞;花色苷可升高血浆HDL水平,并增强HDL-PON1活性,继而促进HDL介导的胆固醇逆向转运;花色苷促进肝胆酸生成,并增加粪胆酸排出,降低血浆胆固醇,揭示了花色苷影响胆固醇逆向转运过程中各个关键靶点,抑制AS形成的分子机制。

② 花色苷通过肠道菌群代谢物原儿茶酸(PCA)发挥抗ASCVD作用。花色苷的肠道吸收率不足1%,其生物利用度低,这一现象引导我们提出的问题是:花色苷在体内发挥抗AS的主要途径是什么?通过建立肠道细菌缺失的ApoE-/-小鼠模型,我们发现PCA为矢车菊素花色苷(Cy-3-G)的肠道细菌主要代谢物。进一步研究发现:PCA能显著促进小鼠巨噬泡沫细胞胆固醇外流和AS斑块的消退(Circ Res. 2012;111(8):967-81)。该研究为揭示营养膳食-肠道微生态相互作用与代谢性疾病关联提供了重要的科学证据。

研究团队主要成员

该团队多年来的研究阐明了食物活性成分花色苷防治ASCVD的效应、量效关系及其作用机制,为营养膳食防治ASCVD等代谢性疾病提供了新的科学依据、策略和措施。研究成果以第一作者获得教育部自然科学一等奖(2009,2021年)和广东省科技进步一等奖(2009年)。人体所需要的营养都可以从植物中获得。均衡营养是人类健康的重要基石,是减少和预防慢性疾病发生发展的关键环节。因此,传播营养最新研究、实践营养研究成果,促进国民营养健康,是每一个营养工作者的应尽义务。（文/马霞）