深研冷冻电镜 创新开启未来

　　——记南方科技大学生命科学学院廖茂富教授

　　地球上存在的物种种类繁多、千姿百态，不得不让人感叹大自然创造的这个精彩世界，而在地球上，生命体是迄今已知最为复杂的物质系统，近代以来，一系列生命科学的重大发现喷薄而出。随着现代科技的迅猛发展，生物技术已经进入了分子水平，从本质上揭示了不同生命活动的真谛，激发了人类对生物学微观世界的探索。然而一直以来，观察作为生命功能基础的生物大分子(比如蛋白质)的结构细节，往往是难以突破的技术瓶颈，而不了解其结构就难以理解其功能产生的机理。作为强大的结构解析工具，冷冻电镜在解析生物大分子的结构方面具有超强能力，能直接看到(近)原子水平的细节，是一项对生命科学、医学、药学乃至物理化学的研究都有重大意义的技术。

　　南方科技大学生命科学学院讲席教授、博士生导师廖茂富，作为国际著名的生物电镜专家，长期专注生物电镜的方法开发，以及利用冷冻电镜研究基础生物问题;其课题组集中研究与人类健康和疾病相关的生物大分子的结构与功能，使用结构和机制信息来指导和加速新型药物的开发，取得了一系列突破性成果，为冷冻电镜推动关键生物科研领域的发展做出了重要的贡献。

　　倾心生物科研 结缘冷冻电镜技术

　　1999年，廖茂富毕业于清华大学生物科学与技术系，为了加深自己的学识打好科研基础，他申请进入美国纽约爱因斯坦医学院，师从Margaret Kielian教授，主要研究甲型病毒的侵染机制。在此期间，他在生物化学和病毒学研究方面积累了丰富的理论知识和实践经验。

　　2006年，廖茂富获得爱因斯坦医学院生物医学科学博士学位，并于2006-2014年期间在爱因斯坦医学院、旧金山加州大学从事博士后研究。在加州大学期间师从程亦凡教授，学习使用冷冻电镜技术研究蛋白的结构和机理。

　　廖茂富是世界上最早使用直接电子探测器和基于概率的三维分类方法来提高生物电镜结构分辨率的科学家之一。2013年年底，廖茂富应用新的电子探测技术，以近原子分辨率(3.4埃)确定了在疼痛和热知觉中起中心作用的一种膜蛋白——TRPV1的结构，这是单颗粒冷冻电镜技术产生的第一个高分辨膜蛋白结构，也是第一个用非晶体学方法解析的高分辨膜蛋白结构，证实了冷冻电镜技术能够解析重要大分子的结构，从此，全世界的研究人员都开始重新审视冷冻电镜技术在结构生物学研究中的重要作用。

　　2014年，廖茂富担任哈佛医学院细胞生物学系助理教授，2018年升任副教授，在此期间，他开始研究蛋白和脂分子之间的作用，他整合冷冻电镜和脂质纳米盘技术来研究膜蛋白在近原生状态的结构和功能，在多个重要的生物科研领域取得了一系列突破性成果，尤其在蛋白如何特异性地识别和运输脂质分子方面提出新的范式模型。他还一直参与主持和指导哈佛电镜结构中心的运行，并负责组织了多个电镜相关的国际会议。

　　2017年9月和2019年3月，廖茂富团队解析了大肠杆菌转运脂多糖的两个关键膜蛋白复合体(MsbA和Lpt)的一系列冷冻电镜结构，阐释了膜蛋白分子机器是如何准确识别脂多糖，以及如何产生特定的构象变化来将ATP水解和脂多糖转运高效耦合在一起。这是脂多糖的精细结构在被转运的过程中，第一次以近原子分辨率被观测到，展示了转运蛋白精确识别和高效运输脂多糖的工作机制。廖茂富的研究不但揭示了脂多糖合成和转运的根本机制，而且对于开发新型抗生素来直接攻击革兰氏阴性细菌的外膜合成起到了关键的指导作用，对外膜的破坏将会显著提高各种抗生素的有效性。

　　2021年10月，廖茂富团队又利用单颗粒冷冻电镜和功能测定，揭示了第一代MsbA小分子抑制剂(TBT1和G化合物)的不同作用机制。考虑到这两类小分子抑制剂目前的临床应用仍存在严重缺陷，而且TBT1仅对鲍曼不动杆菌的MsbA起作用，他们此项研究为进一步开发靶向MsbA的新型抗菌药物指明了方向，也为该蛋白所在的ABC转运蛋白家族的药理学提供了关键信息。

　　坚持开拓创新 推动生物电镜发展

　　现代人都知道，DNA(脱氧核糖核酸)是遗传信息的主要载体，生物体的生理功能主要由蛋白质来执行，而在DNA和蛋白质之间，RNA(核糖核酸)起着桥梁的作用。RNA作为另外一种生物大分子，在生命活动中发挥着与蛋白质同等关键的作用，解析它们的三维结构也是科学家们持久探索的问题。但RNA由于分子量小，柔性大等因素，无论是依靠冷冻电镜还是其他结构解析手段，这一目的都很难实现。

　　对此，廖茂富和哈佛大学韦斯生物启发工程研究所的尹鹏博士合作，利用ROCK(RNA oligomerization-enabled cryo-EM via installing kissing loops，通过吻式发夹实现RNA寡聚化后冷冻电镜结构解析)技术改造了RNA，赋能冷冻电镜技术，解析了多种RNA的高分辨结构，进一步扩展了冷冻电镜技术的应用场景，也为揭示RNA参与的生命活动，以及围绕RNA的药物开发，打开了全新局面。

　　这种对RNA分子进行结构研究的新技术ROCK，可以将多个相同的RNA分子组装成一个高度组织化的结构，大大降低单个RNA分子构象的柔性，并使其分子量成倍增加。应用于具有不同大小和功能的知名模型RNA作为基准，ROCK技术能够将冷冻电镜方法应用在包含RNA亚基的多种生物大分子的结构解析上，为基于冷冻电镜方法解析RNA结构这一领域打开了大门。廖茂富表示，ROCK技术将有望大大促进冷冻电镜在RNA结构研究中的应用。

　　归国科教结合 致力中国冷冻电镜

　　科学无国界，但科学家有国籍，多年来在美国工作，廖茂富一直心念着祖国的科技发展。2022年8月，他全职回国任南方科技大学生命科学学院讲席教授、化学生物系代系主任，作为一名“新南科人”，他以其丰富的冷冻电镜和结构生物学的研究经历，负责筹建南方科技大学高分辨生物电镜结构研究院(Institute of High-resolution Biological Electron Microscopy)。从美国的实验室到南科大的实验室，变得是地方，不变的是他推动生物电镜技术进一步发展的情怀，不变的是他一贯的核心研究目标：发展生物电镜方法学以开拓新的科研领域，揭示生物大分子运作的精细机制，以及使用生物的结构和机制信息来革新医疗手段。

　　作为生命科学学院讲席教授，除了日常繁忙的科研工作外，廖茂富还负责学院学生的教育工作，他常常与学生泡在实验室里，他带的课题组在使用冷冻电镜和生物化学方法研究生物大分子的结构与机制领域取得了一系列进展。在他看来，专注生物大分子结构与机制研究的课题组，在可预见的未来还是会采用“小作坊”(而不是“大工厂”)的模式，学生好比是学徒，需要长时间和师父一起工作，不仅为了掌握关键技术，更是为了学习这个领域的科研思路;学习最终的目的不是变得跟师父一样，而是形成自己独特的科研兴趣和特色。“我把学生们当成科研同路人，自己只是比他们早一些走在这条路上，但学生未来的路不可能和我的一样，今天教给他们的东西是为了帮助他们将来走出自己的路。”廖茂富如是说。

　　迄今为止，廖茂富已在国际学术刊物上发表论文约50篇，其中Nature 11篇、Science 4篇、Cell 3篇，他同时还是Science Advances副主编，多个国际重要学术杂志的审稿人。多年来在科研上的突出贡献，给他带来了一系列重要学术奖励：2016年史密斯生物医学突出成就奖;2017年哈佛Kabeb学者奖;2019年哈佛-阿梅尼斯青年学者奖;2019年Amgen青年科学家奖;2022年荣获教育部长江讲席教授称号。

　　“博观而约取，厚积而薄发”，中国目前冷冻电镜科研要往前发展，不仅需要科研人员原创性的科研成果，也需要自立自强的技术设备制造能力的支持。廖茂富对未来充满信心，他期望将冷冻电镜技术与生物制药深度融合起来，将研究成果和人类疾病治疗紧密联系起来，帮助人类开启通向崭新世界的大门。